Avortements spontanés à répétition (ASR)

  1. A- Recherche des facteurs de risque

Pour un couple donné, la découverte d’un facteur étiologique permet rarement de conclure définitivement à la cause de l’ASR , mais aboutit à l’identification d’un risque avec l’espoir que sa suppression améliorera le pronostic.

  1. Facteurs génétiques
  1. Anomalies parentales

Une anomalie chromosomique est présente chez 3 à 6% des couples souffrant d’ASR. Cette prévalence est 10 à 20 fois supérieure à celle de la population générale. Il s’agit, par ordre de fréquence, d’une translocation équilibrée d’une mosaïque et plus rarement d’une délétion ou d’une inversion.

  1. Anomalies du caryotype embryonnaire

La fréquence des anomalies du caryotype des produits des avortements spontanés est d’au moins 50% au cours du premier trimestre et 20% durant le second. La découverte d’une monosomie, d’une triploïdie et même d’une trisomie lors d’un avortement n’augmente pas le risque d’un nouvel avortement avec une anomalie identique.

  • L’anomalie chromosomique le plus fréquemment diagnostiquée chez l’embryon dans les ASR est la translocation déséquilibrée transmise par l’un des parents
  • La clinique devrait être capable de distinguer avortement à répétition aneuploïde ou euploïde avant de proposer un traitement. Une prise en charge logique des avortements aneuploïdes devrait trouver l’origine précise de l’aneuploïdie. Une anomalie de la première mitose réductionnelle paternelle aboutissant à quatre spermatides déséquilibrées conduit à un certain pessimisme conseillant le recours à une donation de sperme. En revanche une erreur de la deuxième mitose paternelle donnant deux spermatides anormaux sur quatre permet de conseiller de répéter l’essai de grossesse. De la même façon, une erreur de la première méiose réductionnelle maternelle incite au pessimisme en attendant de pouvoir contrôler cette méiose. Les anomalies de la seconde méiose réductionnelle sont surtout une erreur de la fécondation puisque la division est déclenchée par la pénétration du spermatozoïde dans l’oocyte secondaire. Peut-être la synchronisation des gamètes mâles et femelles permettra-t-elle de résoudre ce problème. La fécondation in vitro (FIV) peut être un moyen de traiter les digynies répétées dues à l’incapacité à exclure le second globule polaire, permettant de ne transférer que les embryons ayant effectué une bonne méiose réductionnelle. Cette approche sera facilitée par les techniques d’amplification du génome du second globule polaire autorisant une étude du caryotype et de l’acide désoxyribonucléique (ADN) permettant de conclure à la normalité de l’œuf réciproque.
  1. Anomalies géniques

Des mutations géniques peuvent être responsables d’ASR même avec un caryotype embryonnaire normal. Elles entraînent :

  • Des mutations des gènes de l’homéobox ;
  • Des mutations aboutissant à une anomalie métabolique, létale ou non ;
  • Des anomalies des oncogènes

En plus du caryotype des parents et du produit d’avortement, le bilan génétique devrait comprendre une consultation avec un généticien, qui réalisera un arbre généalogique orientant parfois vers une anomalie génique.

  1. Malformation utérine
  1. Utérus unicorne

Le pronostic obstétrical de l’utérus unicorne n’est pas bon puisque seulement 38  à 75% des patientes ayant cette malformation ont un enfant vivant . ils résulterait de l’association, à des degrés divers, d’une capacité utérine réduite et d’anomalie de la vascularisation utérine. La place du cerclage prophylactique en présence d’un utérus unicorne est mal définie.

  1. Utérus bicorne bicervical

Le taux de fausses couches en présence d’un utérus bicorne bicervical se situe autour de 42%

  1. Utérus bicorne unicervical

Seulement 10 à 48% des grossesses sur utérus bicorne unicervical se terminent par la naissance d’un enfant vivant. Le taux d’AS se situe entre 28 et 44%

  1. Utérus cloisonné

Neuf à 30% des femmes souffrant d’ASR auraient un utérus cloisonné.

Une vascularisation et une innervation anormale de la cloison sont à l’origine d’une implantation défectueuse. Une étude prospective de 12 grossesses chez huit patientes montre que le devenir de la grossesse implantée sur la paroi utérine évoluent normalement, quatre grossesses sur six implantées sur la cloison se terminent par un avortement.

La métroplastie contrôlée par hystéroscopie est maintenant une technique efficace et sans danger de traitement des cloisons.

  1. DES (diéthylstilbestrol) syndrome

Le devenir des grossesses après exposition in utero au DES est compromis. La proportion d'AS varie de 18 à 26 %, significativement supérieure à celle de témoins. L'exposition au DES induit des anomalies utérines (forme en T, élargissement de l'isthme, constriction du corps, défaut de remplissage et irrégularité des bords) observées chez 42 à 69 % des femmes exposées.

 

Classiquement, les anomalies utérines du DES syndrome n'étaient pas traitées chirurgicalement. Récemment, cinq femmes souffrant d'ASR ont bénéficié d'une correction hystéroscopique des parois utérines, intervention suivie pour trois d'entre elles d'une grossesse normale. Des travaux doivent confirmer ces résultats et préciser si l'amélioration est due à une augmentation du volume utérin ou à la création d'une néovascularisation au niveau des incisions.

 

  1. Syndrome d’Aherman

Les synéchies utérines sont impliquées dans les ASR. Lorsque le diagnostic de synéchie utérine est posé, le traitement chirurgical par hystéroscopie peut être proposé.

 

  1. Utérus fibromyomateux

La plupart des auteurs pensent que la présence d’un fibrome est un élément négatif sur la grossesse. Le taux d’avortement tombe à 19% après myomectomie. Cette revue renforce l’impression de l’effet délétère des fibromes.

 

  1. Anomalies endocriniennes

De toutes les étiologies proposées pour expliquer les avortements à répétition, les causes endocriniennes sont les plus controversées, car l'indiscutable relation de cause à effet n'est pas établie. Les éventuelles anomalies hormonales retenues sont : les insuffisances lutéales, le diabète sucré, les maladies thyroïdiennes, les ovaires polykystiques et l'hypersécrétion de LH (luteinizing hormone).

 

  1. Insuffisance lutéale (IL)

Si l'importance de la progestérone dans le maintien de la grossesse est reconnue, la définition, le diagnostic et le traitement de l'IL sont controversés. L'association de l'IL aux ASR, contrairement à celle de l'infertilité, n'est que depuis récemment l’objet d'études contrôlées et d'investigations scientifiques. Les résultats des travaux sur l'infertilité ne peuvent être extrapolés, car on suspecte plusieurs types d'IL : les uns responsables de l'infertilité, les autres des avortements.

 

L'IL est caractérisée par une production insuffisante de progestérone retentissant sur la qualité de l'endomètre et nuisant à l'implantation. Certains incluent les défauts de réceptivité de l'endomètre. Le dysfonctionnement du corps jaune pourrait trouver son origine dans une anomalie de la folliculogenèse. Un retard dans la sécrétion de l’Hcg (human chorionic gonadotrophin) pourrait induire un mauvais corps jaune. Il est impossible de différencier une IL, maladie du corps jaune et une IL secondaire à un défaut embryonnaire. La phase lutéale est évaluée sur sa durée, sur les dosages de progestérone et de protéines endométriales, sur le développement de l’endomètre (histologiquement, échographiquement). Toute techniques ont de nombreux inconvénients, mais si l'on considère qu'il puisse y avoir plusieurs types d'IL, leurs avantages risquent de se cumuler.

 

Le diagnostic d'IL est souvent réalisé sur des biopsies d'endomètre met le décalage entre la date chronologique du cycle (le repère étant soit le premier jour des règles suivantes, soit le pic de LH) et la date histologique décalage entre les deux datations de plus de 3 jours témoigne d'une IL.

 

Le traitement par hCG semble améliorer le fonctionnement du corps jaune.

Il n'existe pas de travail évaluant l'efficacité du clomifène sur l'IL associée à des avortements. Les effets secondaires sur la fécondité le relèguent en seconde ligne.

 

Les progestérones seront prescrites en premier. S'il y a persistance des échecs une biopsie d'endomètre permettra de juger du retentissement sur la fonction lutéale. En cas d'insuccès ou de cycles irréguliers, le traitement par hCG proposé (dès la confirmation échographique de la grossesse avant la sixième semaine 10 000 UI d'hCG sont injectées, puis 5 000 UI deux fois par semaine jusqu'à la 14e semaine). Certains, devant les difficultés à diagnostiquer les IL, proposent ces traitements systématiquement dans les ASR, même en l'absence de preuve d’IL.

 

  1. Diabète sucré

Rien ne permet de conclure qu'une intolérance aux glucides entraîne les avortements. Les femmes souffrant de diabète insulinodépendant correctement équilibré n'ont pas d'excès d'avortements. Cependant un mauvais contrôle de la glycémie augmente le risque d'avortements (15% d'avortements lorsque l'hémoglobine glycosylée est normale contre 45% en cas d’élévation)

 

  1. Maladies thyroïdiennes

L’évaluation de la fonction thyroïdienne est classiquement recommandée en cas d’ASR, bien que hypo-ou hyperthyroïdies soient rares.

En revanche, la présence d'anticorps antithyroïdiens accroît le risque d'avortements. Probablement, le risque accru entre dans le cadre d'un dysfonctionnement auto-immun généralisé puisque les tests thyroïdiens sont souvent normaux. Cependant, certains ont montré une plus grande fréquence des anticorps antithyroïdiens que des autoanticorps dirigés contre d'autres organes chez les patientes souffrant d'ASR. Le bilan thyroïdien bien que simple, peu coûteux, mais peu utile, ne fait plus partie du bilan étiologique des ASR, contrairement à la recherche des anticorps antithyroïdiens.

 

  1. Ovaires polykystiques et hypersécrétion de LH

Un aspect moderne de l'étiologie endocrinienne des ASR se focalise sur la relation avec les ovaires polykystiques et une hypersécrétion de LH. Une hypersécrétion de LH serait un marqueur d'infertilité et de risque d'avortements. Trois mécanismes sont proposés pour expliquer l'effet délétère :

 

  • La LH agirait sur l'oocyte en induisant prématurément la seconde méiose, d'où un œuf trop âgé ;
  • La LH agirait sur les cellules thécales en stimulant la sécrétion de testostérone. Chez les patientes ayant des ovaires polykystiques (OPK), les concentrations de testostérone totale, libre et de sulfate de DHEA (déhydroépiandrostérone) seraient plus élevées chez les patientes qui avorteront ;
  • La LH aurait des effets néfastes directement sur l'endomètre.

 

On note que 82 % des patientes souffrant d'ASR présentent des OPK en
échographie contre 18 % des femmes d'un groupe témoin ; Le lien entre OPK et ASR serait l'hypersécrétion de LH. La difficulté réside dans la mise en évidence de l'hypersécrétion de LH. Le dosage de LH sérique en milieu de phase folliculaire est un test peu sensible d'évaluation de la sécrétion de LH.

 

La sécrétion de LH étant très pulsatile, un dosage unique ne permet pas de détecter à coup sûr une hypersécrétion. La concentration urinaire de LH dépasse la normalité à un moment du cycle chez 76 % des patientes ayant des ASR. La sécrétion totale de LH pendant le cycle est plus importante chez ces patientes (1 107 ± 409 IU/L) que chez les femmes témoins (862 ± 256 IU/L). Le dosage de la LH dans les urines matinales serait la meilleure technique pour évaluer la sécrétion de LH. L'observation d'une hypersécrétion de LH en l'absence d'OPK suggère que c'est plus la LH que les OPK qui intervient dans le risque d'avortements.

  1. Oligoménorrhée

Cette oligoménorrhée est présente chez 39 % des patientes avec ASR. La seule différence du profil hormonal chez ces patientes olgoménorrhéiques serait une réduction de la concentration lutéale d’oestradiol.

 

  1. Syndrome des antiphospholipides (APS) Définition

Certaines maladies auto-immunes sont associées à des fausses couches et à des morts fœtales plus tardives. Le syndrome des antiphospholipides (APS) associe au moins une anomalie clinique (décès fœtal, thrombose, et thrombopénie auto-immune) et une anomalie biologique (présence d’un anticoagulant circulant lupique, et/ou d'une immunoglobuline G (IgG) anticardiolipine à concentration moyenne ou élevée.

 

Les anticorps anti phospholipides (aPL) les mieux étudiés sont l'anticoagulant
lupique (LA) et l'anticorps anticardiolipine (aCL). Sans
 traitement, environ 90 % de grossesses sont interrompues en présence de LA  (52 % d'avortements et 38 % de morts fœtales tardives). En présence de LA ou d'aCL, 50 % des échecs ont lieu en période fœtale, contre 15 % chez les femmes sans anticorps.

 

La prévalence du LA est de 5-10 % et celle d'aCL est de 5 à 15 % chez les patientes souffrant d'ASR. L'APS serait à l'origine de 7 à 25 % des ACR. L’étude du lien entre les aPL et les ASR doit tenir compte du fait que ces aPL sont présents chez des femmes normales ; 28 % des adultes sains américains possèdent au moins un autoanticorps dirigé contre les phospholipides, les histones ou les nucléotides. Le mariage modifie la prévalence des isotypes d’autoanticorps avec un passage des IgM vers les IgG qui pourrait être secondaire à l'exposition au sperme ou au trophoblaste. Mais chez plus de 88 % des femmes positives, le taux reste bas. La plupart des auteurs pensent qu'une faible concentration d'aCL (IgM et IgG), sans anomalie clinique, n'a pas de signification défavorable.

 

  1. Physiopathologie

Le mécanisme pathogène le plus souvent reconnu serait dès thromboses des artérioles placentaires et/ou des artères spiralées. Une étude longitudinale montre que le système de la coagulation est activé significativement lors des grossesses avec APS. La diminution de la circulation utéroplacentaire induite par ces lésions entraînerait des infarctus placentaires. Plusieurs mécanismes thrombogènes impliquant les aPL sont envisagés :

 

  • En se fixant sur l'endothélium et en l'activant ;
  • En activant les plaquettes qui expriment de potentielles cibles pour les aPL platelet activating factor (PAF), phosphatidyl serine et la glycoprotéine IIII a;
  • En diminuant l'activation de la protéine C, de l’activateur du plasminogène et de la protéine S ;
  • En induisant une diminution de l'expression villositaire ou une anomalie fonctionnelle de l'annexine V (placental anticoagulant protein I: PAP-I) dont les propriétés anticoagulantes sont indispensables à la bonne vascularisation placentaire

 

Malgré les nombreux arguments en leur faveur, les mécanismes thrombotiques n'expliquent pas toutes les lésions et ne sont ni très spécifiques, ni universelles. D'autres phénomènes sont impliqués : l'interleukine 3 (IL3) est essentielle pour le déroulement de la grossesse, probablement par son rôle sur la prolifération trophoblastique. En clinique humaine les taux sériques d'IL3 sont faibles en cas d'avortements dus aux aPL. Dans des modèles expérimentaux d'induction d'avortements par les aPL, l'apport d'IL3 exogène corrige complètement la situation. Les effets bénéfiques de l'aspirine pourraient être dus à la stimulation de la production d'IL3.

 

 

Les aPL pourraient nuire à la formation du placenta. Un anticorps monoclonal antiphosphatidyl sérine interfère avec la formation du syncytiotrophoblaste en culture. Les deux autoanticorps, fréquents, sont dirigés contre la phosphosérine et la phosphoéthanolamine qui sont des protéines adhérentielles impliquées dans la formation et l'invasion trophoblastique. Des aPL inhibent la synthèse d'hCG par du trophoblaste marin en culture.

 

  1. Infections

Divers agents infectieux peuvent induire des avortements sporadiques (Cytomégalovirus, virus Herpès simplex, virus de la rubéole, Treponema, pallidum, Toxoplasma gondii, Mycoplasma hominis, ureaplasma  hominis). Plusieurs conditions doivent être remplies pour retenir la responsabilité d'un agent infectieux dans les ASR :

  • Longue persistance ;
  • Infestation peu symptomatique pour échapper au diagnostic et au traitement ;
  • Accès au foetus soit pour l'infecter, soit pour y entretenir une réponse inflammatoire.

Peu d'agents infectieux répondent à ces exigences. L'intérêt s'est récemment déplacé vers les infections vaginales qui pourraient intervenir dans les avortements tardifs et les accouchements prématurés. Devant l’absence de preuve de responsabilité, l'efficacité des traitements anti-infectieux reste soumise à évaluation, ils ne seront prescrits que dans des études prospectives contrôlées.

  1. Avortements immunologiques

La cause des ASR reste inconnue pour 40 à 60 % des couples. Certains de ces avortements inexpliqués pourraient être dus au rejet de l'unité foetoplacentaire par le système immunitaire maternel qui la considère comme une greffe semi-allogénique.

  1. Hypothèses physiopathologiques

L'unité foetoplacentaire pourrait être rejetée par des anticorps antispermatozoïdes ou des anticorps antitrophoblaste. Des anticorps antithyroïdiens présents chez 34 % des femmes souffrant d'ASR pourraient témoigner d'une activation non spécifique des cellules B productrices d'anticorps. De plus, ils pourraient reconnaître des épitopes présents sur le trophoblaste. Des anticorps altéreraient le trophoblaste en inhibant sa croissance, en modifiant son antigénicité et en le rendant vulnérable aux autres effecteurs de l'immunité. Mais il n'est pas totalement exclu que les anomalies observées soient secondaires aux avortements.

  1. Immunothérapies

Les anomalies embryonnaires conduisant à l'avortement pourraient être soit dues à un défaut de facteurs trophiques, soit à la présence de substances toxiques. Ces deux types de facteurs peuvent être produits par le système immunitaire maternel après reconnaissance de l'unité foetoplacentaire. La grossesse exige l'installation d'un équilibre entre ces deux tendances qui est parfois rompu. Des manipulations peuvent réorienter la réponse immunitaire dans la bonne voie. Ces traitements seront sans effet sur les embryons intrinsèquement anormaux (6 à 60 % des produits d'ASR sont aneuploïdes). L'évaluation de l'efficacité des traitements dépendra des populations traitées. Si 30 % des avortements sont dus à une anomalie génétique, les méthodes d'évaluation seront assez puissantes pour mettre en évidence un bénéfice puissance nécessaire ne sera plus atteinte avec un taux d'anomalie génétiques de 70 %. Les anomalies immunologiques ne sont pas uniformes, mais les traitements actuels traitent globalement les avortements dits immunologiques.

 

  1. Tests de recherche des anticorps antiphospholipides

 

Seuls les dosages des LA et des aCL sont bien standardisés. Ils seront les anticorps recherchés en pratique courante.

 

  1. Traitements des patientes avec avortements à répétition

Plusieurs traitements ont été proposés : aspirine à faible héparine, gammaglobulines intraveineuses. Ces traitements interviennent soit sur la coagulation, soit sur le système immunitaire.

 

  1. Corticostéroïdes

Le premier traitement proposé pour prévenir les morts fœtales chez les patientes possédant le LA fut la prescription de corticoïdes à forte dose (prednisone 40 mg/j) associée à des faibles doses d'aspirine Ce traitement justifié par les observations anatomiques qui objectivaient des thromboses et des infarctus placentaires et proposé à des patientes considérées à haut risque (d'après les antécédents obstétricaux et les antécédents de thromboses) permettaient d'obtenir entre 60 et 76 % de naissance vivantes. Cependant ne sont pas dépourvus des effets secondaires maternels et fœtaux.

 

  1. Héparine

L'utilisation de l'héparine a été logiquement proposée par Rosove pour traiter des désordres d'origine thrombotique. En plus de ses effets anticoagulants, l'héparine inhibe les plaquettes et se fixerait sur les aPL, protégeant les phospholipides trophoblastiques d'une attaque par les Apl. A posologie anticoagulante, 14 des 15 grossesses de patientes avec un APS aboutirent à une naissance vivante.

  1. Aspirine

De faibles doses d'aspirine pourraient améliorer le pronostic obstétrical en bloquant l'action plaquettaire des cyclo-oxygénases, en inhibant la synthèse du thromboxane et en prévenant ainsi les thromboses placentaires.

  1. En pratique

Les essais randomisés comparant les différentes combinaisons médicamenteuses possibles sont rares et, en l'absence d'évidence scientifique en faveur d'un traitement ou d'un autre, une attitude prudente et pragmatique peut être proposée :

 

  • APL avec ou sans antécédents thrombotiques : aspirine (100 mg/j) et faibles doses d'héparine. Contre-indications : allergie à l'aspirine, thrombopénie inférieure à 100 000/mm3, maladie hémorragique

 

  • APL avec un lupus ou une thrombopénie modérée : aspirine (100 mg/j) et, pour certains, corticoïdes à faible dose. Contre-indications : allergie à l'aspirine, thrombopénie inférieure à 100 000/mm3, maladie hémorragique, diabète, toxoplasmose ;

 

  • Échecs des traitements précédents, thrombopénie sévère, lupus actif : l'attitude sera plus agressive avec aspirine (100 mg/j) et corticoïdes à dose immunosuppressive.

 

L'aspirine sera arrêtée vers 32 semaines de grossesse et sera remplacée par des doses prophylactiques d'héparine. Après l'accouchement, l'héparine sera prescrite à dose anticoagulante et les corticoïdes seront augmentés s'ils étaient prescrits auparavant.